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Metformina

Al paciente, el Sr Amador A'Petitus, se le prescribió Metformina 850 mg/día y Simvastatina / Ezetimibe 10/40 mg/día. La Metformina se encarga de disminuir los niveles de glucosa en la sangre. No sería correcto catalogar este fármaco como un hipoglicemiante, ya que no produce hipoglicemia. La Metformina esta mejor descrita como un antihiperglicemiante porque, efectivamente reduce la hiperglicemia. Esto lo realiza disminuyendo la liberación de glucosa del hígado e incrementando la sensibilidad de los tejidos periféricos a la acción de la insulina. El resultado es la captación de mayor cantidad de glucosa en los adipocitos y en el tejido muscular y la disminución de la concentración de glucosa en la sangre. Además, esta droga disminuye la gluconeogénesis promoviendo su supresión por la insulina e inhibiendo su estimulación dependiente de glucagón. La Metformina parece reducir el colesterol total y LDL, pero no tiene ningún efecto sobre el HDL o TG.
La Metformina no tiene ningún efecto molecular sobre las beta del páncreas que son las encargadas de secretar insulina. Éste fármaco tiene un efecto sobre los tejidos periféricos, aumentando las uniones entre insulina y su receptor. Además, favorece la autofosforilación de los residuos de tirosina en las subunidades b del receptor de insulina y estimula la actividad tirosina quinasa de este receptor. La Metformina impulsa la translocación de transportadores de glucosa como GLUT1 y GLUT4 a la membrana. En el tejido intestinal, la Metformina reduce la absorción de glucosa.
En el organismo, la Metformina estimula la activación de una proteína quinasa dependiente de AMP (AMPquinasa). Esta activación ocurre por fosforilación de la enzima y por modulación alostérica positiva del 5'-AMP. El efecto de la AMPquinasa activada es un aumento de la captación de glucosa. La activación de la AMPquinasa aumenta la translocación de vesículas intracelulares, que contienen los transportadores de glucosa GLUT4, hacia la membrana plasmática. Cuando las vesículas entran en contacto con la membrana, los transportadores GLUT4 se expresan y permite la entrada de glucosa a la célula reduciendo los niveles de glucosa en la sangre. Este mecanismo de translocación de GLUT4 no necesita insulina, por lo que es insulinodependiente. De esta manera la Metformina disminuye la hiperglicemia, aumentando la captación de glucosa por los tejidos periféricos de una manera insulinoindependiente. La AMPquinasa también es activada bajo el efecto del ejercicio físico y por esto ésta es la primera recomendación para pacientes obesos y resistentes a la insulina.


En las células musculares, la Metformina aumenta el transporte de glucosa por los transportadores GLUT4. También fomenta la síntesis de glucógeno o glucogenogénesis y la oxidación de glucosa o glucólisis. En estos tejidos, la AMPquinasa tambien estimula la β-oxidación de los ácidos grasos libres, con lo que se produce energía para la célula. A medida que incrementa la velocidad de degradación de los ácidos grasos en la célula, otros ácidos grasos entran a ésta desde la sangre. Ésto trae como consecuencia la disminución de la concentración de ácidos grasos en la sangre y por lo tando una disminución de la dislipidemia. En el hígado, la AMPquinasa activada inhibe la gluconeogénesis y la lipólisis, impidiendo la liberación de glucosa y ácidos grasos desde el hígado hacia la sangre. Además, esta proteina estimula la β-oxidación de los ácidos grasos, con lo que se obtiene un efecto similar al del músculo esquelético. En los adipocitos, estimula el transporte de glucosa y su oxidación.
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Efectos de la Metformina en los tejidos

La Metformina es una biguanida que se prescribe a pacientes con resistencia a la insulina o diabetes mellitus tipo 2. La resistencia a la insulina es una condición que se caracteriza por incapacidad de tejidos a responder a la insulina. Esta condición conlleva una serie de consecuencias como el aumento de la insulinemia como consecuencia de la mayor secreción de insulina en el páncreas. Además se desarrolla dislipidemia o aumento de la concentración de lípidos en la sangre por un aumento de la lipólisis. Los pacientes con resistencia a la insulina corren riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 ya que los tejidos, por falta de insulina, no pueden incorporar glucosa, la glucólisis y la glucogenogénesis se inhiben por falta de estimulador que es la insulina. La resistencia a la insulina produce hiperglicemia debido a que los tejidos no pueden incorporar totalmente la glucosa y por esta razón se le prescribe Metformina a pacientes con resistencia a la insulina y con diabetes tipo 2.

Simvastatina

Además de Metformina, al Sr Amador A'Petitus, se le prescribió Simvastatina / Ezetimibe 10/40 mg/día. La Simvastatina es un fármaco de la familia de las estatinas, tiene un efecto antilipídico y se prescribe para tratar la hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia secundaria y la hipertrigliceridemia. Esta droga causa la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa (3 hidroxi–3 metilglutaril coenzima A reductasa) que es una enzima reguladora de la síntesis del colesterol en el tejido hepático. Para su mayor eficacia se suele recetar con Ezetimibe. Las estatinas suelen ser toxicas por lo que se receta en dosis bajas y combinado con otros fármacos para aumentar su eficacia.
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La Simvastatina es una lactona inactiva que en el organismo sufre hidrólisis por lo que se transforma en B- hidroácido de la simvastatina y se activa. Este B- hidroácido inhibe la HMG-CoA reductasa. La HMG-CoA reductasa es una enzima que se encarga de catalizar la reducción de HMG-CoA a mevalovato en el proceso de síntesis de colesterol o colesterogénesis que ocurre principalmente en el hígado. Al llegar al hígado después de ser absorbida, la Simvastativa bloquea el sitio activo de la HMG-CoA reductasa, inhibiendo su acción. Al inhibir la actividad de esta enzima, se reduce la síntesis de colesterol en el hígado. Este bloqueo de la HMG-CoA reductasa por la Simvastatina se realiza de forma competitiva, parcial y reversible. Al reducir las cantidades de colesterol sintetizados por el hígado, se produce la activación de las proteínas reguladoras SREBP (Sterol, Regulatory Elements-Binding Proteins). Al activarse, estas proteinas estimulan la expresión del gen del receptor de LDL lo cual produce un aumento en la cantidad de receptores en los hepatocitos. Los receptores de LDL captan estas lipoproteinas y luego estas son catabolizadas por el hígado. De esta manera, la Simvastatina disminuye las cantidades de colesterol y de LDL y reduce el riesgo de enfermerdades cardiovasculares.



Ezetimibe

Por otro lado la Ezetimibe es una droga que se receta a pacientes con hipercolesterolemia primaria, cuya función es bajar las concentraciones de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y del colesterol total, también se encarga de aumentar las concentraciones de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Actúa reduciendo la adsorción del colesterol en el intestino delgado, ya sea de origen biliar o de origen dietético. El Ezetimibe es ingerido por vía oral, al llegar al intestino delgado tiene como sustrato el transportador Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1), que se encarga del transporte del colesterol. La Ezetimibe se posiciona en el borde en cepillo de los enterocitos de la luz del intestino delgado por lo que se disminuye la adsorción del colesterol en el intestino, esto también disminuye la cantidad de colesterol que será enviada a los tejidos. Este fármaco también disminuye la cantidad de colesterol que hay en la sangre y por lo tanto reduce el colesterol hepático.
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La unión de Simvastatina y Ezetimibe trae como consecuencia una disminución drástica de la concentración de las lipoproteínas de baja densidad. La administración simultánea de las dos drogas le proporciona al paciente los beneficios de los dos mecanismos distintos de acción: la inhibición de absorción del colesterol por el Ezetimibe y la inhibición de síntesis de colesterol hepático por la Simvastatina.




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