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La insulina es una hormona polipeptídica, secretada por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas, como respuesta a niveles elevados de glucosa en la sangre después de ingerir alimentos. Esta hormona se encarga de disminuir la concentración de glucosa de manera que se mantenga en un rango normal.
La insulina liberada se une a un receptor específico para esta hormona, que es una glicoproteína con dos subunidades alfa y dos beta, y que se encuentra ubicado en la membrana plasmática de las células. Una vez que la insulina interacciona con su receptor se pueden activar varias vías de señalización, entre las cuales se encuentran: la cascada de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP quinasas) y la cascada de la fosfoinositol 3 quinasa (PI-3K).
La vía de las MAP quinasas se encarga de modular la transcripción de genes, con lo cual se regula la síntesis de ciertas proteínas. Mientras que la vía de la PI-3K incrementa el paso de glucosa a las células, la síntesis de glucógeno, la glucólisis, la lipogénesis y la síntesis de proteínas, y también inhibe la glucogenólisis y la lipólisis.

Tejido hepático
Metabolismo de carbohidratos

En el hígado, la insulina que es secretada durante el estado postprandial (después de comer hasta aproximadamente dos horas después) estimula la glucogenogénesis y glucólisis (proceso a través del cual la glucosa es transformada en piruvato), y también inhibe la síntesis de glucosa y la degradación de glucógeno.
Los transportadores GLUT 2 que se encuentran en los hepatocitos (células del hígado) poseen una baja afinidad por la glucosa, por lo que requieren una mayor concentración de este compuesto para incorporarlo a la célula. La gran cantidad de glucosa que hay en la sangre durante el periodo postprandial permite que los GLUT 2 transporten este azúcar hacia el interior de los hepatocitos sin que se saturen fácilmente.
La alta disponibilidad de la glucosa en el hígado aumenta su uso por la glucoquinasa (enzima que funciona únicamente en el tejido hepático y que requiere de altas concentraciones de este carbohidrato), lo que estimula la primera reacción de la glucólisis, que consiste en la fosforilación de la glucosa produciéndose glucosa 6-fosfato. La glucosa 6-fosfato se isomeriza a fructosa 6-fosfato, y la fructosa es luego fosforilada por la fosfofructoquinasa I (PFK I) y se convierte en fructosa 1,6-difosfato. La insulina promueve la desfosforilación de la fosfofructoquinasa II, aumentando la síntesis de fructosa 2,6-bisfosfato, que activa la PFK I estimulando la reacción catalizada por esta enzima.
El cuarto paso de la glucólisis es la segmentación de la fructosa 1,6-difosfato en gligeraldehído 3-fosfato (gliceraldehído 3-P) y dihidroxiacetona fosfato. El gliceraldehído 3-P se oxida y se convierte en 1,3-bifosfoglicerato, a partir del cual se sintetiza 3-fosfoglicerato. Este es luego transformado en 2-fosfoglicerato, el cual sufre una deshidratación y se convierte en fosfoenolpiruvato (PEP). Finalmente el PEP se transforma en piruvato gracias a la acción de la enzima quinasa del piruvato, la cual es activada por la desfosforilación que llevan a cabo fosfatas estimuladas por la insulina.
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(www.lillypro.es/glucosa.gif)

Al mismo tiempo que se promueve la glucólisis se inactiva la gluconeogénesis. La enzima neoglucogénica fructosa 1,6-bifosfatasa se inhibe alostericamente al aumentar la producción de fructosa 2,6-bifosfato y fructosa 1,6-difosfato; e igualmente la transcripción del gen de la enzima carboxiquinasa del PEP se ve inhibida por la insulina, con lo que se detiene el proceso de síntesis de glucosa y se estimula su degradación.
Por otra parte, la glucogenogénesis, vía a través de la cual se genera glucógeno (polisacárido formado por cadenas de glucosa y que sirve como reserva energética), se ve estimulada por la insulina debido a que esta hormona activa fosfatasas que desfosforilan a la glucógeno sintasa, activándola y permitiendo que alargue la cadena del glucógeno que se está formando.
Esta vía consta de varios pasos: primero se sintetiza UDP-glucosa, en segundo lugar se genera un cebador, que puede ser un fragmento de glucógeno o glucogenina (proteína) que sirve como aceptor de glucosa. Después se produce el alargamiento de la cadena, reacción catalizada por la sintasa de glucógeno; y finalmente se forman las ramificaciones de la cadena, constituyéndose así el glucógeno.
Simultáneamente a la estimulación de la vía glucogenogénica, se promueve la desfosforilación de la enzima fosforilasa quinasa, con lo que no se puede activar la fosforilasa del glucógeno y por tanto se ve inhibido el proceso de glucogenólisis (degradación del glucógeno).
Igualmente, en el hígado, la vía de la pentosa fosfato se ve estimulada por la liberación de insulina desde el páncreas. A través de esta vía la glucosa 6-fosfato se convierte en ribosa 5-fosfato. Esta ruta es de gran importancia ya que la ribosa 5-fosfato puede ser transformada en intermediarios de otras reacciones como la glucólisis. Entre los intermediarios que se pueden formar están la fructosa 6-fosfato y el gliceraldehído 3-P.
Metabolismo de lípidos

La insulina activa la piruvato deshidrogenasa, que produce acetil-CoA a partir de piruvato, y también promueve la desfosforilación y activación de la acetil-CoA carboxilasa, que cataliza la formación de malonil-CoA, sustrato que es necesario para la síntesis de ácidos grasos y que al mismo tiempo inhibe su oxidación. Del mismo modo, la insulina a través de fosfatasas inactiva la enzima lipasa sensible a hormonas e inhibe la lipólisis.
Además aumenta la síntesis de triacilgliceroles, que luego son empacados por el hígado en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y secretadas hacia la sangre para ser usadas por otros tejidos.
Metabolismo de aminoácidos

Durante el estado postprandial hay una mayor disponibilidad de aminoácidos en el hígado, los cuales pueden ser usados para reponer proteínas (síntesis de proteínas), pueden ser oxidados para obtener energía, usarse como sustrato en la síntesis de ácidos grasos o ser liberados a la circulación para que tejidos extra-hepáticos los usen.

Tejido muscular
Metabolismo de carbohidratos

En el tejido muscular la insulina estimula la captación de la glucosa, ya que desencadena el desplazamiento de los transportadores de glucosa GLUT4 (sensibles a la insulina) hacia la membrana plasmática, promoviendo la entrada de glucosa a las células por difusión facilitada. La gran cantidad de glucosa que es captada estimula entonces la glucólisis y la glucogenogénesis.

(http://ganocafepadrerico.blogspot.com/p/diabetes.html)
(http://ganocafepadrerico.blogspot.com/p/diabetes.html)
En el músculo, el proceso de glucólisis se lleva a cabo al igual que en el hígado, pero las reacciones tienen ciertas diferencias con respecto a las que ocurren en el tejido hepático. La primera diferencia se produce en la reacción inicial del proceso, debido a que en el músculo la fosforilación de glucosa 1-fosfato a glucosa 6-fosfato es catalizada por la hexoquinasa (estimulada por la insulina) y no por la glucoquinasa. El músculo, al igual que otros tejidos del cuerpo, utiliza la hexoquinasa ya que esta enzima tiene una alta afinidad por la glucosa, lo que le permite funcionar a pesar de que haya muy poca disponibilidad de este azúcar, con lo cual se obtiene la energía necesaria para el tejido incluso con bajas concentraciones de glucosa.

La segunda diferencia entre la glucólisis en el músculo y el hígado es el piruvato. En el músculo este compuesto se convierte en lactato por medio de la acción de la enzima lactato deshidrogenasa, mientras que en el hígado no se produce la conversión del piruvato en lactato.
Por otra parte, la glucogenogénesis, proceso por el cual se forma glucógeno a partir de glucosa, es igual en el músculo y en el hígado. Pero con la diferencia de que el glucógeno del hígado es usado como fuente de glucosa para los tejidos extra-hepáticos ante el descenso de la glicemia, mientras que el glucógeno del músculo suministra glucosa para obtener energía para la actividad muscular, más no para otros tejidos. Este proceso se ve estimulado por la insulina, ya que la hormona promueve la desfosforilación de la glucógeno sintasa, y la activa de manera que se estimula la glucogenogénesis, y simultáneamente inhibe la glucogenólisis por los mismos mecanismos usados en el hígado.
Metabolismo de aminoácidos

La insulina estimula la síntesis de proteínas, al usar los aminoácidos que llegan al músculo provenientes de la dieta.

Metabolismo de lípidos

Se promueve la liberación de los ácidos grasos desde los quilomicrones (lipoproteínas) que se originan en el intestino y las VLDL provenientes del hígado, de manera que estos sirven como una fuente secundaria de energía para el músculo.

Tejido adiposo
Metabolismo de carbohidratos y lípidos

En el tejido adiposo al igual que en el muscular, la insulina estimula la traslocación de los transportadores GLUT 4 desde compartimientos intracelulares a la membrana plasmática de los adipocitos (células del tejido adiposo), con la finalidad de que se capte mayor cantidad de glucosa y así disminuya su concentración en la sangre. Sin embargo, en este tejido la insulina no promueve el almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno, sino que provoca un aumento en la síntesis de triacilgliceroles, que se almacenan y sirven como reserva energética para el organismo.
La glucosa que es captada por las células gracias a los GLUT 4, sirve como sustrato para la elaboración de glicerol fosfato (aceptor de ácidos grasos). La insulina también estimula la enzima lipasa de lipoproteínas, haciendo que esta degrade los quilomicrones y las VLDL, para obtener los ácidos grasos requeridos para la formación de los triacilgliceroles (TAG).
Al igual que en el tejido hepático y muscular, en el tejido adiposo también se ve estimulada la glucólisis, a través de la cual la glucosa que entra en las células es transformada en piruvato. Este proceso contribuye además con la síntesis de triglicéridos, pues aporta dihidroxiacetona fosfato, la cual se desdobla formando glicerol fosfato que es necesario para producir los TAG que luego son almacenados en el citoplasma de los adipocitos. La insulina promueve de igual forma la desfosforilación de la lipasa sensible a hormonas, lo que la inactiva e inhibe el proceso de lipólisis.
La duración de los efectos de la insulina es regulada para mantener la homeostasis del organismo. La regulación se lleva a cabo a través de varios mecanismos que permiten modular la transmisión de las señales desencadenada por la hormona y mantener el equilibrio del cuerpo.
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Metabolismo en estado post-prandial


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El glucagón es una hormona polipeptídica secretada por las células alfa de los islotes de Langerhans del páncreas, en respuesta a niveles bajos de glucosa en la sangre. Su función consiste en elevar la concentración de glucosa en la sangre para que se mantenga en un rango normal y todos los tejidos puedan utilizar esta glucosa para obtener energía. La función principal del glucagón es proteger al organismo contra la hipoglicemia y sus posibles consecuencias, sobre todo a nivel del cerebro, donde la glucosa representa prácticamente la única fuente de energía.
Cuando el glucagón interacciona con los receptores de glucagón en la membrana plasmática de las células, se activa una cascada de señalización molecular que desencadena múltiples procesos celulares mediante la activación e inactivación de diversas enzimas.
Los receptores de glucagón se encuentran asociados a proteínas G, y una vez que el glucagón interacciona con dichos receptores, las proteínas G sufren un cambio conformacional y se activan. Las proteínas G activas difunden por la membrana plasmática y activan a la enzima adenilato ciclasa, que cataliza la formación de AMPc a partir de AMP lineal. El AMPc difunde libremente por el citoplasma e interacciona con las PKA. Éstas son enzimas quinasa que pueden fosforilar a otras enzimas, activándolas o inactivándolas, y por lo tanto incidiendo en los diversos procesos metabólicos.

Tejido hepático
Metabolismo de carbohidratos

En el hígado, el glucagón secretado por el páncreas estimula la gluconeogénesis y la glucogenólisis, al mismo tiempo que inhibe la glucólisis y la glucogenogénesis. Por lo tanto, aumenta la liberación de glucosa a la sangre mientras que disminuye su incorporación al tejido hepático. La glucosa que se libera a la sangre proviene del glucógeno hepático (mediante glucogenólisis) y de sustratos no glucosídicos (mediante gluconeogénesis).
El glucagón inhibe la glucólisis a través de la inactivación de dos hormonas: la fosfofructoquinasa I (PFK I) y la piruvato quinasa. Ambas son enzimas que catalizan reacciones irreversibles de la ruta glucolítica y se consideran unas de las principales enzimas reguladores de dicha ruta.
La PFK I hepática se ve activada mediante modulación alostérica positiva en presencia de fructosa 2,6-bifosfato, que no es un metabolito de la ruta glucolítica como tal pero actúa en su regulación. Las PKA estimuladas por el glucagón fosforilan a la enzima dual (fosfofructoquinasa II) activando su actividad fosfatasa, y promoviendo así la formación de fructosa 6-fosfato a partir de fructosa 2,6-bifosfato. Concomitantemente, esto disminuye las concentraciones de fructosa 2,6-bifosfato y por lo tanto se inhibe la acción de la PFK I, que conlleva a una inhibición de la ruta glucolítica.
La piruvato quinasa hepática es activa cuando se encuentra desfosforilada e inactiva cuando se encuentra fosforilada. Las PKA estimuladas por el glucagón fosforilan a la piruvato quinasa y la inactivan, inhibiendo así la ruta glucolítica.
El glucagón también estimula la gluconeogénesis mediante la activación de la fructosa 1,6-bifosfatasa, que cataliza una reacción irreversible de esta ruta metabólica. La fructosa 2,6-bifosfato actúa como modulador alostérico negativo sobre esta enzima, inactivándola. Como ya se mencionó anteriormente, el glucagón disminuye las concentraciones de fructosa 2,6-bifosfato, evitando así que éste inactive a la fructosa 1,6-bifosfatasa y por lo tanto manteniéndola activa.
Además, el glucagón estimula la gluconeogénesis incrementando la síntesis de algunas hormonas de esta ruta metabólica, como la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, la fructosa 1,6-bifosfatasa y la glucosa 6-fosfatasa.
En relación al glucógeno, el glucagón estimula la glucogenólisis mientras que disminuye la glucogenogénesis. La glucogenólisis se ve estimulada por la activación mediante las PKA de la fosforilasa quinasa, que a su vez fosforila a la glucógeno fosforilasa, que es la enzima reguladora de esta ruta metabólica. Por otra parte, la glucogenogénesis es inhibida por la inactivación de la glucógeno sintasa, que se inactiva cuando es fosforilada por las PKA.
Metabolismo de lípidos y aminoácidos

En el hígado el glucagón inhibe la lipogénesis mediante la inactivación de la acetil-CoA carboxilasa, que cataliza la formación de malonil-CoA, un sustrato necesario para la síntesis de ácidos grasos. Además, se estimula la beta-oxidación de los ácidos grasos para degradarlos y obtener energía. Esta ruta se ve favorecida porque el malonil-CoA la inhibe, y al encontrarse éste en menores cantidades, ya no se ve inhibida la ruta.
En ayunos prolongados, el glucagón estimula la producción de cuerpos cetónicos, que se utilizan como fuente alternativa de energía, especialmente a nivel del cerebro. Además, en estos estados de ayuno, el glucagón también estimula la degradación de proteínas por parte del hígado para liberar aminoácidos y utilizar éstos como sustrato gluconeogénico.

Tejido adiposo
Metabolismo de lípidos

En el tejido adiposo, la principal función del glucagón es la estimulación de la lipólisis. En presencia de esta hormona, la PKA fosforila a unas lipasas sensibles a hormonas, activándolas. Estas lipasas catalizan la degradación de los triglicéridos contenidos en los adipocitos para generar ácidos grasos y glicerol. Los ácidos grasos salen de la célula y son liberados a la sangre, donde son transportados mediante lipoproteínas o mediante albúminas séricas hasta llegar a los tejidos, principalmente el tejido muscular, donde serán utilizados para obtener energía mediante beta-oxidación. Por otra parte, el glicerol también abandona la célula y difunde libremente por el plasma sanguíneo hasta llegar al hígado, donde actúa como sustrato gluconeogénico para la formación de glucosa.

Tejido muscular

Metabolismo de lípidos, aminoácidos y carbohidratos

El tejido muscular estriado no tiene receptores específicos para glucagón, por lo que éste no modifica directamente su metabolismo. Sin embargo, el metabolismo de este tejido se ve modificado por el efecto que tiene el glucagón sobre los demás tejidos.
El aumento de ácidos grasos en el plasma sanguíneo (como resultado de la lipólisis estimulada por el glucagón), promueve la entrada de éstos al músculo, donde serán degradados para obtener energía mediante beta-oxidación. Además, en situaciones de ayuno prolongado, el músculo degrada proteínas para liberar aminoácidos, que viajan por la sangre hasta llegar al hígado, donde serán utilizados como sustrato gluconeogénico para producir glucosa y liberarla a la sangre para mantener la glicemia.
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Metabolismo en estado de ayuno


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La insulina es una hormona importante para el control de la tasa de glucosa en el torrente sanguíneo, sus efectos se dirigen inmediatamente al tejido muscular, hepático y adiposo, facilita en transporte de glucosa al interior de estos tejidos y reduce el flujo de este carbohidrato desde el hígado hacia los vasos sanguíneos. Estos efectos radican en que la insulina se una a un receptor en la célula del tejido, éste se activa y genera una serie de señales que controlan el metabolismo de la glucosa.
(http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S0798-02642001000100002&script=sci_arttext)
(http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S0798-02642001000100002&script=sci_arttext)
La resistencia a la insulina es una condición en la cual los tejidos del organismo dejan de "responder" a ella, esto quiere decir que los receptores de los tejidos disminuyen su afinidad por la insulina en el plasma y por lo tanto no pueden desencadenar las señales metabólicas mediadas por esta hormona.
En otros casos la unión de la insulina al receptor es normal, pero las respuestas posteriores al receptor están alteradas. Mientras las células beta del páncreas produzcan suficiente insulina para superar la resistencia a la insulina, el individuo presentará niveles de glucosa y lipoproteínas relativamente normales. Sin embargo, una vez que la producción de insulina es insuficiente para superar la resistencia a la insulina, se produce la diabetes mellitus tipo II.
Generalmente, lo primero que se indica para tratar la resistencia a la insulina son medidas generalmente del estilo de vida del paciente, por ejemplo: bajar de peso, dieta balanceada y ejercicio físico. Adicionalmente, en algunos casos, se receta un tratamiento médico para controlar la glicemia y las dislipidemias.
La resistencia a la insulina conlleva una serie de consecuencias en diversos tejidos, especialmente el tejido adiposo, hepático y muscular.


Tejido Adiposo
La resistencia a la acción de la insulina aumenta los niveles de ácidos grasos (dislipidemias) debido a que promueve la actividad de la lipasa sensible a hormonas, enzima que participa en el proceso de lipólisis. En los pacientes con resistencia a la insulina, la mayoría de las grasas provienen de la dieta o del hígado y se almacenan en el tejido adiposo.
La causa de la resistencia a la insulina está en debate, pero es probablemente la consecuencia de la elevación crónica de los niveles de ácidos grasos libres (AGL) que deterioran las vías de señalización de la insulina y el consiguiente aumento en las LDL (lipoproteínas de baja densidad). La obesidad, dietas ricas en grasas saturadas y el sedentarismo están fuertemente correlacionados con la resistencia a la insulina.
Mientras más tejido adiposo haya en el cuerpo mayor es la resistencia de las células sensibles a la acción de la insulina. Los adipocitos producen dos hormonas: TNF-α (Factor α de la necrosis tumoral) y resistina, las cuales también inducen la resistencia a la insulina. Esto genera que el paciente obeso tenga niveles muy altos de insulina plasmática.
La hiperglicemia es una de las consecuencias más obvias (causante de la diabetes tipo II), debido a que se disminuye la captación de glucosa por parte de los tejidos. La insulina provoca la traslocación de transportadores de glucosa sensibles a ella (GLUT-4), pero si existe resistencia, los GLUT-4 no se incorporan a la membrana plasmática, la glucosa no ingresa al tejido adiposo y por ende se acumula en la sangre, aumentando sus concentraciones.
La resistencia a la insulina también promueve la disminución en la síntesis de TAG, ya que disminuye el transporte y el metabolismo de la glucosa en los adipocitos y por ende no se forma el sustrato glicerol 3-fosfato, necesario para la formación de los TAG. Además se disminuye la actividad de la lipasa de lipoproteínas, enzima que se encarga de hidrolizar los triglicéridos que se encuentran en las lipoproteínas. Esto último es en parte responsable de los altos niveles plasmáticos de lipoproteínas.


Tejido Hepático
La resistencia a la insulina en este tejido genera el aumento de la producción de glucosa, ya que se promueve la gluconeogénesis.
Igualmente, en el proceso de glucogenogénesis, sin la acción de la insulina, la enzima glucógeno sintasa sigue fosforilada y por ende inhibida, lo que no permite culminar el proceso, promoviendo al mismo tiempo la degradación de glucógeno (glucogenólisis).

La insulina normalmente estimula la lipogénesis, y a través de este proceso se sintetizan ácidos grasos libres (AG) que luego son convertidos en triglicéridos (TAG), mediante la oxidación en las mitocondrias del hepatocito, la oxidación perisosomal o a través de reesterificación. Sin la acción de esta hormona los TAG no serían empaquetados en forma de VLDL y no se exportarían hacia los tejidos periféricos, incrementando la cantidad de ácidos grasos libres. Esto ocasionaría un aumento de los depósito de grasa en el hígado, así mismo se originaría un proceso de peroxidación, que puede causar tanto la muerte celular, como estimular a las células de Ito para que produzcan colágeno y un proceso de fibrosis – cirrosis.
El aumento de las concentraciones de glucosa, además del exceso de ácidos grasos liberados hacia el hígado, genera patologías severas, entre ellas: la esteatosis, en la cual el hígado tiene más de un 5% de su peso total con contenido lipídico (TAG) y la esteatohepatitis.

Tejido Muscular
Las altas concentraciones de insulina en la sangre producen la estimulación de la síntesis de glucógeno en el tejido muscular (activación de la glucógeno sintasa), pero la resistencia a la insulina genera una menor producción de glucógeno.
Se genera hiperglicemia ya que la glucosa no entra al músculo y se acumula en el torrente sanguíneo, debido a la falta de incorporación de transportadores GLUT-4, lo mismo que sucede en el tejido adiposo.
La resistencia a la insulina genera la acumulación de grasas en el músculo, ya que no se degradan los ácidos grasos, y éstos interfieren en la señalización de la insulina porque activan ciertas proteínas que insensibilizan al músculo a la insulina.
Problemas desencadenados por la resistencia insulinica (http://escuela.med.puc.cl/publ/boletin/obesidad/ResistenciaInsulinica.html)
Problemas desencadenados por la resistencia insulinica (http://escuela.med.puc.cl/publ/boletin/obesidad/ResistenciaInsulinica.html)

Conclusión
El Sr. Amador A’Petitus presenta resistencia a la insulina, es decir, los tejidos no reconocen esta hormona, lo que afecta el metabolismo normal del organismo.

Debido a la resistencia de los tejidos a la insulina se libera mayor cantidad de la hormona a la sangre, lo cual se observa en los estudios realizados al Sr. A’Petitus, así como también se almacenan los ácidos grasos libres en forma de triacilgliceroles y luego son liberados a la sangre por el hígado a través de las VLDL.

Estas condiciones hacen que el Sr. Amador aumente de peso, se canse con más facilidad, se vuelva más propenso a desarrollar diabetes y otras enfermedades como las dislipidemias, la cual ya se ha desarrollado y se expresa como un aumento de las concentraciones lipídicas en el plasma, principalmente colesterol y triglicéridos.




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